Επιστήμη: Είναι εφικτή η μετατροπή των καρκινικών κυττάρων σε υγιή;

Οι κλασικές αντικαρκινικές θεραπείες συνήθως συνοδεύονται από οδυνηρές παρενέργειες και από καταστροφή των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών. Η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία στοχεύουν στην καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, αλλά είναι ισχυρές και μπορούν να εξαντλήσουν το σώμα.

Με επικεφαλής τον καθηγητή Kwang-Hyun Cho, ερευνητές στο KAIST (Korea Advanced Institute of Science and Technology) εισήγαγαν τώρα ένα εντελώς νέο θεραπευτικό μοντέλο: τον επαναπρογραμματισμό των καρκινικών κυττάρων. Μια εργασία τους στον καρκίνο του παχέος εντέρου υπέδειξε ότι, υπό τις κατάλληλες συνθήκες, τα κακοήθη κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν ξανά τις αρχικές, υγιείς τους ταυτότητες.

Με άλλα λόγια ο θεραπευτικός στόχος, αντί για την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, μετατοπίζεται στην αλλαγή των χαρακτηριστικών τους, ώστε αυτά να ‘γυρίσουν’ σε μια κατάσταση παρόμοια με αυτή των φυσιολογικών.

Το προτεινόμενο μοντέλο τοποθετεί το ερώτημα που βρίσκεται στην καρδιά της ογκολογίας σε άλλη βάση: εάν ο καρκίνος είναι, εν μέρει, αποτέλεσμα λανθασμένης ή αλλοιωμένης κυτταρικής διαδικασίας, μήπως είναι καλύτερα να μην καταστρέφεται το κύτταρο αλλά να επιδιορθώνεται ο κώδικάς του;

Επί της ουσίας, ο καρκίνος προκύπτει από την απώλεια της εξειδίκευσης ενός κυττάρου. Τα υγιή κύτταρα, όπως αυτά που επενδύουν το παχύ έντερο, έχουν διακριτούς ρόλους και όταν αρχίζουν να χάνουν την ταυτότητά τους και τη λειτουργία τους φυσικά, μετατρέπονται σε καρκινικά κύτταρα.

Οι παραδοσιακές θεραπείες (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ακόμη και η ανοσοθεραπεία) εστιάζουν στην ανεύρεση και την εξάλειψη αυτών των ‘αδέσποτων’ κυττάρων. Ωστόσο, επειδή ο καρκίνος έχει έναν τρόπο να προσαρμόζεται, η αντίσταση στη θεραπεία και η υποτροπή παραμένουν ως μια συνεχής απειλή.

Εδώ ακριβώς ο επαναπρογραμματισμός προσφέρει μια νέα προοπτική με μια υπόθεση που είναι κομψή μέσα στην απλότητά της: τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι κακά, αλλά μπερδεμένα. Αν οι επιστήμονες εντοπίσουν τις μοριακές οδηγίες που έχουν χάσει, ίσως μπορέσουν να τα επαναφέρουν στον αρχικό υγιή δρόμο τους. Το αποτέλεσμα θα είναι κύτταρο που δεν θα συμπεριφέρεται πλέον σαν καρκινικό και δεν θα δημιουργεί όγκους.

Χρήση της τεχνητής νοημοσύνης

Οι Νοτιοκορεάτες επιστήμονες χρησιμοποίησαν δύο υπολογιστικά εργαλεία, τα BENEIN και REVERT, τα οποία σχεδιάστηκαν για να χαρτογραφούν και να χειρίζονται τα γονιδιακά δίκτυα που καθορίζουν την ταυτότητα ενός κυττάρου.

Το πλαίσιο BENEIN, το οποίο αποτελεί κεντρικό στοιχείο μιας φετινής μελέτης που δημοσιεύτηκε πριν λίγους μήνες στο Advanced Science, αναλύει δεδομένα μεμονωμένων κυττάρων για να εντοπίσει τα κύρια ρυθμιστικά τους γονίδια, δηλαδή τους μοριακούς διακόπτες που αποφασίζουν εάν θα συμπεριφερθούν ως φυσιολογικά ή ως καρκινικά. Όταν εφαρμόστηκε στον καρκίνο του παχέος εντέρου, το BENEIN εντόπισε τρία βασικά γονίδια-«στόχους», τα MYB , HDAC2 και FOXA2, που είναι γνωστά για τη συμβολή τους στην ανάπτυξη του καρκίνου και στην ανώμαλη κυτταρική συμπεριφορά.

Χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου που καλλιεργήθηκαν σε εργαστήριο, η ομάδα σίγησε ταυτόχρονα και τα τρία γονίδια και τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν εντυπωσιακά: τα κύτταρα σταμάτησαν να πολλαπλασιάζονται δημιουργώντας όγκους και άρχισαν να εκφράζουν δείκτες τυπικούς των υγιών κυττάρων του παχέος εντέρου. Ωστόσο, αυτό το «θαύμα» δεν περιορίστηκε σε ένα τρυβλίο Petri. Σε ζωικά μοντέλα οι όγκοι με κατεσταλμένα αυτά τα τρία γονίδια συρρικνώθηκαν σημαντικά, υποδεικνύοντας τη δυνατότητα για ενδοσωματική εφαρμογή.

Ενώ το BENEIN εξετάζει τον επαναπρογραμματισμό του υφιστάμενου καρκίνου, το REVERT στοχεύει κύτταρα που βρίσκονται στα πρόθυρα της κακοήθειας, δηλαδή στη φάση της «κρίσιμης μετάβασης» όπου τα φυσιολογικά κύτταρα αρχίζουν να μετατρέπονται σε καρκινικά.

Στην ίδια έρευνα, ένα άλλο γονίδιο, το USP7 αναγνωρίστηκε ως ένας κρίσιμος ‘διακόπτης’ και ο αποκλεισμός του βοήθησε στην επαναφορά των προκαρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου στην κανονικότητα, εμποδίζοντας τον πλήρη μετασχηματισμό τους. Μαζί το BENEIN και το REVERT αποτελούν έναν πολύτιμο συνδυασμό εργαλείων που το ένα αντιστρέφει τον καρκίνο και το άλλο τον σταματά πριν καν ξεκινήσει.

Η ερευνητική ομάδα στο KAIST μπόρεσε να κάνει τέτοιου είδους στοχευμένες παρεμβάσεις χρησιμοποιώντας «ψηφιακά δίδυμα», δηλαδή εικονικά μοντέλα δικτύων γονιδιακής ρύθμισης, που βασίζονται σε δεδομένα από την αλληλούχηση RNA ενός κυττάρου. Αυτά τα μοντέλα λειτουργούν ως δυναμικοί, «ζωντανοί» χάρτες που δείχνουν πώς το κάθε γονίδιο αλληλεπιδρά με άλλα γονίδια για να καθορίσει τη συμπεριφορά των κυττάρων.

Χρησιμοποιώντας τη λογική Boolean (ένα αλγεβρικό σύστημα για τη συστηματική αντιμετώπιση της λογικής, όπου οι μεταβλητές μπορούν να έχουν μόνο δύο τιμές Αληθές ή Ψευδές), όπου τα γονίδια αντιμετωπίζονται είτε ως «ενεργοποιημένα» είτε ως «απενεργοποιημένα», το σύστημα BENEIN μπορεί να προσομοιώσει τον τρόπο με τον οποίο συμπεριφέρονται χιλιάδες γονίδια υπό διαφορετικές συνθήκες. Με την εικονική σίγαση ή με την ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων, οι ερευνητές μπορούν να δοκιμάσουν αμέτρητους συνδυασμούς χωρίς να αγγίξουν ποτέ δοκιμαστικό σωλήνα.

Αυτό το επίπεδο μοντελοποίησης επιτρέπει στους ερευνητές να αποφεύγουν δοκιμές και σφάλματα και να παρεμβαίνουν με χειρουργική ακρίβεια. Αυτό το πλαίσιο αντιπροσωπεύει ένα άλμα προς τα εμπρός στην εξατομικευμένη ιατρική, όπου οι θεραπείες μπορούν να προσαρμοστούν όχι μόνο σε έναν τύπο καρκίνου, αλλά και στη γενετική λογική του όγκου ενός ατόμου.

Ο επαναπρογραμματισμός προσφέρει έναν εναλλακτικό τρόπο αντιμετώπισης του καρκίνου. Τροποποιώντας τα ρυθμιστικά γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική ταυτότητα και τη συμπεριφορά, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να απομακρυνθούν από την κακοήθεια. Αυτή η μέθοδος μπορεί να μειώσει τη βλάβη σε υγιή ιστό, να αποφύγει τη διέγερση υπερβολικών ανοσολογικών αντιδράσεων και ενδεχομένως να αποφέρει πιο σταθερές, μεγαλύτερης διάρκειας υφέσεις της νόσου.

Το όραμα του καθηγητή Cho

Στο επίκεντρο αυτού του επιστημονικού άλματος βρίσκεται ο καθηγητής Kwang-Hyun Cho , ένας διεθνώς αναγνωρισμένος συστημικός βιολόγος. Με έδρα το Τμήμα Βιο-και Εγκεφαλικής Μηχανικής του KAIST, ο Cho εκμεταλλεύεται τις δυνατότητες που του δίνει ο συνδυασμός της βιολογίας με τη μηχανική και την επιστήμη των υπολογιστών.

Το εργαστήριο του Cho επιδιώκει εδώ και καιρό την αναστροφή του καρκίνου και τα επιτεύγματά του εκτείνονται πέρα από τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Το 2020 η ομάδα του παρουσίασε πρώιμα στοιχεία ότι τα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου θα μπορούσαν να επανέλθουν σε μια κατάσταση που δείχνει φυσιολογική. Το 2022 οι ερευνητές του επαναπρογραμμάτισαν τα κύτταρα καρκίνου του μαστού ώστε να γίνουν ορμονοευαίσθητα, αυξάνοντας την ανταπόκριση στη θεραπεία και το 2023 αφαίρεσαν μεταστατικά χαρακτηριστικά από καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα. Τέλος, το 2025 εντόπισαν έναν βασικό αναστολέα της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του πνεύμονα, υποδηλώνοντας ότι η αναστροφή θα μπορούσε ακόμη και να ενισχύσει τις υπάρχουσες θεραπείες.

Η εν λόγω έρευνα παρότι βρίσκεται ακόμη σε προκλινικό στάδιο έχει ήδη ξεπεράσει αρκετά ζωτικά εμπόδια. Η ομάδα του Cho έχει επικυρώσει την προσέγγισή της στον επαναπρογραμματισμό σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου στον άνθρωπο (HT-29, CACO-2, HCT-116), σε ανθρώπινα οργανοειδή που μιμούνται την τρισδιάστατη δομή πραγματικών όγκων και σε ζωικά μοντέλα όπου καρκινικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με πρωτόκολλα επαναπρογραμματισμού εμφάνισαν συρρικνωμένους όγκους. Αυτά τα αποτελέσματα in vivo είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, καθώς υποδηλώνουν ότι η τεχνική λειτουργεί μέσα στη βιολογική πολυπλοκότητα ενός ζωντανού συστήματος.

Ακόμα πιο ελπιδοφόρα είναι η ίδρυση της BioRevert Inc., μιας εταιρείας βιοτεχνολογίας που συνιδρύθηκε από τον καθηγητή Cho. Η εταιρεία διαχειρίζεται τις πατέντες του KAIST και αναπτύσσει πλατφόρμες χορήγησης φαρμάκων για να φέρει στην αγορά θεραπείες επαναπρογραμματισμού που στοχεύουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου, του ήπατος και του πνεύμονα.

Παρά την πολλά υποσχόμενη φύση της, η προσέγγιση του επαναπρογραμματισμού πρέπει ακόμη να ξεπεράσει σημαντικά εμπόδια, με πρώτο τη σταθερότητα. Ένα σημαντικό ερώτημα είναι εάν τα κύτταρα που επανέρχονται παραμένουν σταθερά με την πάροδο του χρόνου ή εάν υποτροπιάζουν. Ο καρκίνος είναι ιδιαίτερα προσαρμοστικός και ο μερικός επαναπρογραμματισμός μπορεί να αφήσει πίσω του μοριακές «μνήμες» της νόσου.

Επίσης, η σίγαση πολλαπλών γονιδίων σε ανθρώπινους όγκους απαιτεί προηγμένα εργαλεία εφαρμογής. Οι θεραπείες που βασίζονται σε shRNA ή siRNA, ενώ είναι αποτελεσματικές σε εργαστηριακά περιβάλλοντα, αντιμετωπίζουν εμπόδια όπως είναι η ανοσοκάθαρση, οι επιδράσεις εκτός στόχου και η αναποτελεσματική απορρόφηση σε συμπαγείς όγκους.

Επιπλέον, γονίδια όπως τα MYB, HDAC2 και FOXA2 δεν αφορούν αποκλειστικά τον καρκίνο αλλά παίζουν ρόλο και σε φυσιολογικά κύτταρα. Η διασφάλιση ότι οι θεραπείες στοχεύουν επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα είναι απαραίτητη για την αποφυγή ακούσιας βλάβης. Σε αυτό προστίθεται και το γεγονός ότι μέσα σε έναν όγκο δεν συμπεριφέρονται όλα τα καρκινικά κύτταρα με τον ίδιο τρόπο. Κάποια μπορεί να ανταποκριθούν στον επαναπρογραμματισμό ενώ άλλα μπορεί να αντισταθούν. Η αντιμετώπιση αυτής της βιολογικής ποικιλομορφίας αποτελεί βέβαια, πρόκληση σε όλες τις μορφές ογκολογίας ακριβείας.

Τέλος, κάθε νέα θεραπευτική αγωγή πρέπει να υποβληθεί σε αυστηρές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Η πορεία από τα μοντέλα ποντικών μέχρι να ληφθεί το ‘πράσινο φως’ για κλινικές δοκιμές απαιτεί συνήθως αρκετά χρόνια και τεράστιους πόρους.

Ωστόσο, καμία από τις παραπάνω προκλήσεις δεν είναι ανυπέρβλητη. Πολλές παράλληλες προσπάθειες στη γονιδιακή θεραπεία, στην επιγενετική επεξεργασία και στη στοχευμένη χορήγηση είναι πιθανό να ωφελήσουν αυτήν την προσέγγιση και αυτό που μετράει είναι οι διαρκείς επενδύσεις και η συνεργατική δουλειά.

Πηγή: KAIST news, Pharma Journal