Μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο αποκάλυψε ότι το γονίδιο PHGDH, που προηγουμένως θεωρούνταν βιοδείκτης για τη νόσο Αλτσχάιμερ, είναι στην πραγματικότητα αιτία της νόσου. Χρησιμοποιώντας τεχνητή νοημοσύνη, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το PHGDH διαταράσσει τη γονιδιακή ρύθμιση στον εγκέφαλο, πυροδοτώντας την ανάπτυξη της νόσου.
Επιπλέον, εντόπισαν το μικρό μόριο NCT-503, το οποίο μπορεί να αναστείλει αυτή τη βλαβερή δραστηριότητα, προσφέροντας ελπίδες για νέες θεραπείες. Η μελέτη αυτή ανοίγει νέους δρόμους στην κατανόηση και την πρόληψη της νόσου Αλτσχάιμερ, καθώς οι τρέχουσες θεραπείες είναι περιορισμένες και συχνά αναποτελεσματικές.
Διαβάστε παρακάτω
Μια νέα μελέτη διαπίστωσε ότι ένα γονίδιο που αναγνωρίστηκε πρόσφατα ως βιοδείκτης για τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι στην πραγματικότητα αιτία της νόσου.
Αυτό συνέβη λόγω της άγνωστης μέχρι σήμερα δευτερεύουσας λειτουργίας του συγκεκριμένου γονιδίου, του PHGDH.
Το γονίδιο διαταράσσει το DNA του εγκεφάλου
Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο ανακάλυψαν ότι το γονίδιο αυτό παίζει στην πραγματικότητα αιτιολογικό ρόλο, καθώς διαταράσσει τη γονιδιακή ρύθμιση στον εγκέφαλο.
Χρησιμοποιώντας τεχνητή νοημοσύνη, η ομάδα αποκάλυψε ότι το PHGDH έχει μια κρυφή λειτουργία δέσμευσης του DNA που δεν σχετίζεται με τη γνωστή ενζυμική του δραστηριότητα.
Αυτή η δυσλειτουργία πυροδοτεί την πρώιμη ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ, προσφέροντας έναν νέο στόχο για την πρόληψη. Εντόπισαν επίσης ένα μικρό μόριο, το NCT-503, που εμποδίζει αυτή την επιβλαβή δραστηριότητα χωρίς να επηρεάζει τη φυσιολογική χημεία του εγκεφάλου.
Η ερευνητική ομάδα δημοσίευσε τα αποτελέσματά της στις 23 Απριλίου στο περιοδικό Cell.
Περίπου ένας στους εννέα ανθρώπους ηλικίας 65 ετών και άνω πάσχει από τη νόσο Αλτσχάιμερ, την πιο κοινή αιτία άνοιας. Ενώ ορισμένα συγκεκριμένα γονίδια, όταν μεταλλάσσονται, μπορούν να οδηγήσουν στη νόσο Αλτσχάιμερ, αυτή η σύνδεση αντιπροσωπεύει μόνο ένα μικρό ποσοστό όλων των ασθενών με Αλτσχάιμερ.
Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν «αυθόρμητο» Αλτσχάιμερ
Η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών δεν έχει μετάλλαξη σε κάποιο γνωστό γονίδιο που προκαλεί τη νόσο- αντίθετα, έχουν «αυθόρμητο» Αλτσχάιμερ, και τα αίτια γι’ αυτό δεν είναι σαφή.
Η ανακάλυψη αυτών των αιτιών θα μπορούσε τελικά να βελτιώσει την ιατρική περίθαλψη. «Δυστυχώς, οι θεραπευτικές επιλογές για τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι πολύ περιορισμένες. Και οι θεραπευτικές απαντήσεις δεν είναι εξαιρετικές αυτή τη στιγμή», δήλωσε ο κύριος συγγραφέας της μελέτης Sheng Zhong, καθηγητής στο Τμήμα Βιομηχανολογίας Shu Chien-Gene Lay της Σχολής Μηχανικής Jacobs του UC San Diego.
Έτσι, ο Zhong και η ομάδα του έριξαν μια πιο προσεκτική ματιά στη φωσφογλυκερική αφυδρογονάση (PHGDH), την οποία είχαν προηγουμένως ανακαλύψει ως πιθανό βιοδείκτη αίματος για την έγκαιρη ανίχνευση της νόσου Αλτσχάιμερ.
Σε μια μελέτη που ακολούθησε, διαπίστωσαν αργότερα ότι τα επίπεδα έκφρασης του γονιδίου PHGDH συσχετίζονταν άμεσα με τις αλλαγές στον εγκέφαλο στη νόσο Αλτσχάιμερ- με άλλα λόγια, όσο υψηλότερα ήταν τα επίπεδα πρωτεΐνης και RNA που παρήγαγε το γονίδιο PHGDH, τόσο πιο προχωρημένη ήταν η νόσος.
Η συσχέτιση επαληθεύτηκε από πολλές ερευνητικές ομάδες
Αυτή η συσχέτιση έχει έκτοτε επαληθευτεί σε πολλαπλές ερευνητικές ομάδες από διαφορετικά ιατρικά κέντρα, σύμφωνα με τον Zhong. Ενδιαφερόμενη από αυτή την αναπαραγώγιμη συσχέτιση, η ερευνητική ομάδα αποφάσισε να διερευνήσει σε αυτή την τελευταία μελέτη αν υπάρχει αιτιώδης επίδραση.
Χρησιμοποιώντας ποντίκια και ανθρώπινα εγκεφαλικά οργανοειδή, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μεταβολή των ποσοτήτων έκφρασης της PHGDH είχε επακόλουθα αποτελέσματα στη νόσο του Alzheimer: τα χαμηλότερα επίπεδα αντιστοιχούσαν σε μικρότερη εξέλιξη της νόσου, ενώ η αύξηση των επιπέδων οδηγούσε σε μεγαλύτερη πρόοδο της νόσου.
Έτσι, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η PHGDH είναι πράγματι ένα αιτιώδες γονίδιο για την αυθόρμητη νόσο του Alzheimer.
Η τεχνητή νοημοσύνη υποστήριξε περαιτέρω το νέο εύρημα
Προς περαιτέρω υποστήριξη αυτού του ευρήματος, οι ερευνητές προσδιόρισαν -με τη βοήθεια της AI- ότι το PHGDH παίζει έναν ρόλο που δεν είχε ανακαλυφθεί προηγουμένως: ενεργοποιεί ένα μονοπάτι που διαταράσσει τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα του εγκεφάλου ενεργοποιούν και απενεργοποιούν τα γονίδια.
Και μια τέτοια διαταραχή μπορεί να προκαλέσει προβλήματα, όπως την ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ.
Η PHGDH δημιουργεί ένα ένζυμο-κλειδί για την παραγωγή σερίνης, ενός βασικού αμινοξέος και νευροδιαβιβαστή. Επειδή η ενζυμική δραστηριότητα της PHGDH ήταν ο μόνος γνωστός ρόλος της, οι ερευνητές υπέθεσαν ότι η μεταβολική της λειτουργία πρέπει να συνδέεται με μια έκβαση της νόσου του Alzheimer. Ωστόσο, όλα τα πειράματά τους που είχαν σχεδιαστεί για να το αποδείξουν απέτυχαν.
«Εκείνη την εποχή, η μελέτη μας έπεσε σε τοίχο και δεν είχαμε ιδέα για το ποιος είναι ο μηχανισμός», δήλωσε ο Zhong. Αλλά ένα άλλο πρόγραμμα για τη νόσο Αλτσχάιμερ στο εργαστήριό του, το οποίο δεν επικεντρώθηκε στην PHGDH, τα άλλαξε όλα.
Πριν από ένα χρόνο, η μελέτη αυτή αποκάλυψε ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Αλτσχάιμερ: μια εκτεταμένη ανισορροπία στον εγκέφαλο στη διαδικασία όπου τα κύτταρα ελέγχουν ποια γονίδια ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται για να επιτελέσουν τους συγκεκριμένους ρόλους τους.
Οι ερευνητές ήθελαν να δουν αν η PHGDH είχε έναν άγνωστο ρυθμιστικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία και στράφηκαν στη σύγχρονη τεχνητή νοημοσύνη για βοήθεια. Με την ΤΝ, μπόρεσαν να απεικονίσουν την τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης PHGDH.
Εντός αυτής της δομής, ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη έχει μια υποδομή που μοιάζει πολύ με μια γνωστή περιοχή δέσμευσης DNA σε μια κατηγορία γνωστών μεταγραφικών παραγόντων. Η ομοιότητα αφορά αποκλειστικά τη δομή και όχι την αλληλουχία της πρωτεΐνης.
«Η σύγχρονη τεχνητή νοημοσύνη να διαμορφώσει την τρισδιάστατη δομή με μεγάλη ακρίβεια»
Ο Zhong δήλωσε: «Πραγματικά απαιτήθηκε η σύγχρονη τεχνητή νοημοσύνη να διαμορφώσει την τρισδιάστατη δομή με μεγάλη ακρίβεια για να γίνει αυτή η ανακάλυψη».
Μετά την ανακάλυψη της υποδομής, η ομάδα έδειξε στη συνέχεια ότι με αυτήν, η πρωτεΐνη μπορεί να ενεργοποιήσει δύο κρίσιμα γονίδια-στόχους. Αυτό ανατρέπει την ευαίσθητη ισορροπία, οδηγώντας σε διάφορα προβλήματα και τελικά στα πρώτα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ.
Με άλλα λόγια, η PHGDH έχει έναν άγνωστο μέχρι σήμερα ρόλο, ανεξάρτητο από την ενζυμική της λειτουργία, που μέσω μιας νέας οδού οδηγεί σε «αυθόρμητη» νόσο Αλτσχάιμερ.
Αυτό συνδέεται με τις προηγούμενες μελέτες της ομάδας: το γονίδιο PHGDH παρήγαγε περισσότερες πρωτεΐνες στους εγκεφάλους των ασθενών με Αλτσχάιμερ σε σύγκριση με τους εγκεφάλους ελέγχου, και αυτές οι αυξημένες ποσότητες της πρωτεΐνης στον εγκέφαλο προκάλεσαν την ανισορροπία. Ενώ όλοι έχουν το γονίδιο PHGDH, η διαφορά έγκειται στο επίπεδο έκφρασης του γονιδίου ή στο πόσες πρωτεΐνες παράγονται από αυτό.
Επιλογή θεραπείας
Τώρα που οι ερευνητές αποκάλυψαν τον μηχανισμό, ήθελαν να βρουν πώς να παρέμβουν και έτσι να εντοπίσουν ενδεχομένως έναν υποψήφιο θεραπευτικό παράγοντα, ο οποίος θα μπορούσε να βοηθήσει στη στόχευση της νόσου.
Ενώ πολλές τρέχουσες θεραπείες επικεντρώνονται στην αντιμετώπιση της ανώμαλης συσσώρευσης της κολλώδους πρωτεΐνης που ονομάζεται β-αμυλοειδές στον εγκέφαλο, ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία αυτών των πλακών μπορεί να είναι αναποτελεσματική: ουσιαστικά σε αυτό το στάδιο συσσώρευσης, η θεραπεία γίνεται πολύ αργά.
Όμως η κρίσιμη οδός που ανακαλύφθηκε σε αυτή τη μελέτη είναι, οπότε η πρόληψη αυτής της οδού μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό πλάκας αμυλοειδούς εξαρχής.
Δεδομένου ότι η PHGDH είναι ένα τόσο σημαντικό ένζυμο, υπάρχουν μελέτες του παρελθόντος σχετικά με τους πιθανούς αναστολείς της.
Ένα μικρό μόριο, γνωστό ως NCT-503, ξεχώρισε για τους ερευνητές επειδή δεν είναι αρκετά αποτελεσματικό στην παρεμπόδιση της ενζυμικής δραστηριότητας της PHGDH (παραγωγή σερίνης), κάτι που δεν ήθελαν να αλλάξουν.
Το NCT-503 είναι επίσης σε θέση να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, γεγονός που αποτελεί επιθυμητό χαρακτηριστικό.
Στράφηκαν και πάλι στην ΤΝ για την τρισδιάστατη απεικόνιση και μοντελοποίηση. Διαπίστωσαν ότι το NCT-503 μπορεί να έχει πρόσβαση σε αυτή την υποδομή δέσμευσης DNA της PHGDH, χάρη σε έναν θύλακα δέσμευσης. Με περισσότερες δοκιμές, είδαν ότι το NCT-503 όντως αναστέλλει τον ρυθμιστικό ρόλο της PHGDH.
Όταν οι ερευνητές δοκίμασαν το NCT-503 σε δύο μοντέλα ποντικιών της νόσου του Alzheimer, είδαν ότι ανακούφισε σημαντικά την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer.
Τα θεραπευμένα ποντίκια επέδειξαν σημαντική βελτίωση στις δοκιμασίες μνήμης και άγχους. Οι δοκιμασίες αυτές επιλέχθηκαν επειδή οι ασθενείς με Αλτσχάιμερ υποφέρουν από γνωστική έκπτωση και αυξημένο άγχος.
Οι ερευνητές αναγνωρίζουν τους περιορισμούς της μελέτης τους. Ο ένας είναι ότι δεν υπάρχει τέλειο ζωικό μοντέλο για την αυθόρμητη νόσο Αλτσχάιμερ.
Θα μπορούσαν να δοκιμάσουν το NCT-503 μόνο στα μοντέλα ποντικών που είναι διαθέσιμα, τα οποία είναι εκείνα με μεταλλάξεις σε αυτά τα γνωστά γονίδια που προκαλούν τη νόσο. Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα, σύμφωνα με τον Zhong.
«Τώρα υπάρχει μια υποψήφια θεραπεία με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα που έχει τη δυνατότητα να αναπτυχθεί περαιτέρω σε κλινικές δοκιμές», δήλωσε ο Zhong.
«Μπορεί να υπάρξουν εντελώς νέες κατηγορίες μικρών μορίων που μπορούν δυνητικά να αξιοποιηθούν για την ανάπτυξη σε μελλοντικά θεραπευτικά φάρμακα».
Ένα πλεονέκτημα των μικρών μορίων είναι ότι θα μπορούσαν να χορηγηθούν ακόμη και από το στόμα, πρόσθεσε, σε αντίθεση με τις τρέχουσες θεραπείες που απαιτούν εγχύσεις. Τα επόμενα βήματα θα είναι η βελτιστοποίηση της ένωσης και η υποβολή της σε μελέτες FDA IND-enabling studies.
Πηγή: Iefimerida.gr